继发性神经中枢系统软件淋巴肿瘤的药物与直接证据

继发性神经中枢系统软件淋巴肿瘤的药物与直接证据 。
印度的NATCO来那度胺 瑞复美摘 要：来那度胺胶襄如何。编译程序：李皓静来源于：恶性肿瘤新闻资讯继发性神经中枢系统软件淋巴肿瘤是一种稀有的侵蚀性结外非霍奇金淋巴肿瘤。根据甲氨蝶呤的大使用量有机化学治疗法可大幅度提高减轻率，但最少三分之一的病患者仍存有反复发风险或发生有关过世。近期刊登于BLOOD杂志期刊的一篇具体描述系统回顾了用以医治PCNSL的药物目前临床医学直接证据，汇总了在研临床试验，其【微信号码：yaodaoyaofang】Gerald Illerhaus一一对药物开展评价，并表述了自已对PCNSL医治方位的看法。序言继发性神经中枢系统软件淋巴肿瘤（PCNSL）是一种侵蚀性结外非霍奇金淋巴肿瘤，且仅限于神经中枢系统软件，年病发几率约为0.48/100.000。以甲氨蝶呤为基本的大使用量有机化学治疗法（HD-MTX）已普遍适用于临床医学，但约50％的病患者在HD-MTX后仍有进度或反复发风险，现阶段尚欠缺规范二线医治。有研究表明，HD-MTX拯救方式和HCT-ASCT合理，但一部分病患者在反复发时不符HCT-ASCT的条件，愈后仍很差。PCNSL一般以泛B体细胞标识物为特点，比如CD20、CD19、CD22和CD79a，繁衍活力高（Ki67≥90％），还可表述BCL-6（GCB体细胞的标识）、IRF4 / MUM1（晚中后期GCB和浆细胞的标识物）。别的特点包含IGM表述、欠缺类别转换资产重组（CSR）和NF-κB通道的激话。NF-κB通道的关键结构域MYD88和CD79B为PCNSL最普遍的基因突变之一，尤其是MYD88将白细胞介素-1、Toll样蛋白激酶与NF-κB通道联络起來，可以做为BTK缓聚剂的治疗效果预测分析标识物。近期对PCNSL基因突变和数据信号传递的科学研究有希望协助药物实行临床试验，以改进PCNSL，尤其是反复刁难治（r/r）PCNSL的愈后。BTK缓聚剂在ABC乳头瘤病毒的系统化DLBCL中，NF-κB转录因子的活性可促使恶性肿瘤细胞的增殖，多种多样激话基因突变可靶向治疗编号BCR亚基，漫性刺激性BCR通道以保持推动淋巴肿瘤体细胞生存和繁衍。BCR通道的中下游，布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）融合了BCR和Toll样蛋白激酶数据信号，BTK缓聚剂伊布替尼(Ibrutinib)能为ABC型病患者产生较高反映率，但BCR数据信号传递通道中无基因突变群体也得到了相同的功效，证实致癌物质BCR数据信号传输不一定必须BCR基因突变，很有可能由别的体制启动。PCNSL虽不可以分类为ABC或GCB乳头瘤病毒，但因为MYD88和CD79B是其最普遍基因突变结构域，因而BTK缓聚剂很有可能变成PCNSL中有发展前景的治疗方法之一。伊布替尼医治r/r PCNSL的较大临床试验由法国的LYSARC工作组进行。该实验为一项多核心、双臂、II期临床实验，共列入52例病患者，试验者均接纳单药伊布替尼（560 mg/d）医治，直到病症进度或不能承受毒副作用。在进行医治两个月后的第一次评定中，做到放任不管（CR）和一部分减轻（PR）的病患者各自为10例（19％）和16例（31％），4例（8％）病况平稳，13例（25％）发生进度。并未汇报无突破和总存活時间（OS），但在中国位随诊9.两个月后，52例病患者中有32例（62％）停止医治（其中25例因病症进度，3例因没法承受毒副作用）。除开己知的伊布替尼药不良反应外，有2例病患者发生肺曲霉菌感染，最后1例转好，另1例过世。在另一项科学研究中，Lionakis精英团队共列入18例病患者（负相关年纪66岁），在其中5例初治、13例反复发（N=2）或不易治（N=11）病症。该分析将伊布替尼添加到DA-TEDDI-R方式中，在逐渐第一周期时间医治前，试验者均接纳伊布替尼单药治疗共14天，使用量范畴为560-840mg（N=6,560mg;N=4,700mg;N=8,840mg）。内行伊布替尼单药治疗的18例病患者中，在逐渐第一周期时间DA-TEDDI-R以前，16例（89％）的恶性肿瘤缩小≥50％。药动学剖析表明，伊布替尼脑组织/血液之比28.7％。全部序列未汇报无进度存活時间，但13例r/r病患者的负相关PFS为15.3个月，未做到负相关OS；5例面诊病患者中，2例在DA-TEDDI-R后6个月内过世。总而言之，18例病患者中有8例（44％）过世，在其中最少3例与医治有关。科学研究工作员表明，曲霉菌病提升很有可能因为伊布替尼可同时危害细菌免疫监视，伊布替尼医治PCNSL时比较严重病菌感染风险非常值得高度重视。评价伊布替尼医治PCNSL的直接证据现阶段仍限于非较为性科学研究，但在r/r PCNSL中，最少50％的病患者发生恶性肿瘤缩小，也就是因为科学研究的局限促使伊布替尼医治的r/r PCNSL的反映率较高（77％），而伊布替尼医治神经中枢系统软件外r/r DLBCL的反映率仅37％。这一问题的详尽体制仍不确立，淋巴肿瘤微自然环境也许对BTK缓聚剂的化学反应性造成关键危害。曲霉菌感染是伊布替尼在PCNSL中必须进一步探讨的主要安全性特点(过虑词)，将来与伊布替尼协同诊治的分析应兼具治疗效果与安全性特点。Grommes精英团队现在已经进行一项科学研究，将伊布替尼与HD-MTX协同应用。近期发布的6例病患者的基本安全性特点数据信息提醒，该组成有希望变成新的可选择医治对策。除此之外，也有另一项科学研究已经探寻初次减轻后老年人PCNSL的伊布替尼保持医治治疗效果。mTOR和PI3K缓聚剂哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白质（mTOR）是一种丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶，归属于磷酸肌醇3-蛋白激酶（PI3K）有关蛋白激酶大家族。PI3K/AKT/mTOR通道根据融合细胞生长因子、生长激素、营养元素和能量消耗数据信号来调整蛋白质合成，最后危害细胞生长和繁衍。随机试验和较小的单臂研究表明，其在重反复性套細胞淋巴癌中可充分发挥防癌活力。Korfel精英团队进行了一项多核心II期实验，科学研究了temsirolimus对r/r PCNSL的治疗效果和安全防护特点。37例病患者（负相关年纪七十岁）每星期接纳temsirolimus医治后，8例病患者达CR（包含3例待确认的CR），12例达PR（整体反映54％），负相关PFS为2.一个月，负相关OS为3.七个月。最普遍的副作用包含血糖高、骨髓抑制、感柒和疲惫。5例因医治有关一并产生的异常病症过世，占医治有关过世率的13％。Grommes等报导了一项II期实验，该实验征募r/r PCNSL接纳泛PI3K缓聚剂buparlisib单药治疗。2016年ESMO交流会上宣布了4例病患者的結果，发觉CNS中buparlisib IC50显著小于体外试验結果，且仅有1例做到PR，但事后发生精神实质症状，并在分析逐渐后8个星期内出组。评价仅1项回顾性分析中留意到temsirolimus在r/r PCNSL中对m-TOR的抑制效果。虽然在近一半的病患者中留意到病症减轻，但负相关PFS仅2.一个月，且医治有关不良反应很严重。国际性单臂研究（NCT02669511）已经探寻泛PI3K/m-TOR缓聚剂PQR309的治疗效果和安全防护特点，但并未报导一切結果。激素调节药品来那度胺（瑞复美）（Lenalidomide）是一种激素调节药品，根据多种多样作用机制影响侵蚀性淋巴肿瘤的生存及繁衍，包含更改淋巴肿瘤体细胞微环镜和刺激性包含细胞毒性T体细胞、当然杀伤力体细胞以内的作用体细胞。一项单臂研究表明来那度胺（瑞复美）单药在r/r全身上下NHL可充分发挥防癌活力，与R-CHOP协同用以新诊治判断的DLBCL时也观察到相同的結果。在以往接收过R-CHOP方式后做到最少PR的老年人病患者中，来那度胺（瑞复美）用以保持医治可明显提升病患者PFS（非OS）。法国的进行了一项多核心单臂研究（REVRI科学研究），探寻来那度胺（瑞复美）协同利妥昔单抗医治r/r PCNSL的治疗效果及安全性特点（n=50）。病患者接纳来那度胺（瑞复美）医治8周期时间（20-25mg，d1-21，q28）协同利妥昔单抗（375mg/m²）做为诱发; 治疗效果≥PR的病患者再次来那度胺（瑞复美）（10 mg，d1-21，q28）开展保持医治12周期。数据显示最好是反映率是67％。但在进行诱发医治后，反映率降至36％，mPFS为8.一个月，mOS为19.两个月。Rubenstein等报导了一项I期科学研究，13例反复性CNS DLBCL病患者（8例PCNSL，5例原发性神经中枢系统软件淋巴肿瘤）接纳来那度胺（瑞复美）（10、20或30mg）医治，8/13例病患者得到反映（在其中5例CR），4例CR保持> 1.八年。在同一引言还报导了12例反复发DLBCL神经中枢系统软件淋巴肿瘤（10例PCNSL、2例原发性神经中枢系统软件淋巴肿瘤）病患者，她们在进行拯救医治后接纳来那度胺（瑞复美）（5-10mg）协同利妥昔单抗开展保持医治。在中国位随诊1八个月后，5例在2年内不断减轻。总而言之，病患者对来那度胺（瑞复美）的耐受优良，提醒小剂量来那度胺（瑞复美）可能是降低反复发风险的有效的方式。殊不知，现阶段科学研究样本数较小，将来需进行对比科学研究进一步探寻来那度胺（瑞复美）保持医治的实效性。Tun等报导了一项I期使用量上坡实验，25例r/r PCNSL和眼周淋巴肿瘤病患者接纳泊马度胺（pomalidomide）医治，较大承受使用量5mg，d1-21，内服，q28。数据显示，21例可评定病患者中有9例（43％）发生客观性反映，在其中6例现阶段仍处在医治中。该药品的实效性必须该科学研究发布所有效果后实现全方位评定。评价研究表明，来那度胺（瑞复美）协同利妥昔单抗在r/r PCNSL中可保持约70％的化学反应率，但不断减轻病案总数仍比较有限，因而试验者负相关PFS仅八个月。在唯一一项创新性多管理中心科学研究中，试验者总存活時间约19个月，有关分析的详细资料并未发布，需待详细文章内容出版发行后全方位评定来那度胺（瑞复美）和利妥昔单抗的治疗效果和安全防护特点。现阶段，一项申请注册研究目标探寻来那度胺（瑞复美）与durvalumab协同给药的治疗效果及安全性特点，但并未逐渐征募。免疫检查点缓聚剂现阶段r/r或新诊治判断的PCNSL的回顾性分析中尚欠缺PD-1／PD-L1缓聚剂的医学直接证据。 一项回顾性分析剖析了5例r/r PCNSL接纳单药nivolumab医治的相应数据信息，数据显示4例达CR，1例达PR，但在其中1例达CR的病患者在进行应用nivolumab以前进行过WBRT和一次部分肿瘤放疗。逐渐接纳nivolumab医治后，有1例病患者因少见、繁杂的副作用应用了激素类药物（阿昔洛韦）用药治疗。评价9p24.1/PD-L1/PD-L2拷贝数转变和染色体易位很有可能为PCNSL完成免疫逃逸的细胞生物学基本。在系统化霍奇金淋巴癌中，有直接证据适用9p24.1复制提升和R-S体细胞PD-L1高表述群体接纳nivolumab医治治疗效果更好，PCNSL是不是也是这般尚搞不懂。现阶段一项在研科学研究已经探寻r / r PCNSL和男性睾丸淋巴肿瘤（n=65）（NCT02857426）中的nivolumab的治治疗效果果，另一项在研II期科学研究探寻pembrolizumab在r/r PCNSL中的治疗效果（NCT02779101）的科学研究，但至今并未报导一切結果。未来展望与系统化DLBCL类似，药物的单药治疗痊愈PCNSL的我希望迷茫，伊布替尼和来那度胺（瑞复美）是唯一展示出实效性的药物，虽然对药物、治疗效果预测分析因素的预估层面获得一些可喜考试成绩，但实际上现阶段依然是PCNSL药物的探寻时期，间距真正意义上的精准医治还有一定差别。根据目前的医学直接证据，如何设计方案新药临床试验以更改目前的医治观念呢？BTK缓聚剂和抗CD20替尼的协同方式市场前景丰厚，可设计方案任意临床试验较为诱发医治中应用BTK缓聚剂 抗CD20替尼 vs 有机化学治疗法的治疗效果及安全性特点，寻找既能缩小恶性肿瘤又能降低毒副作用的机会，尤其是不能承受高韧性诱发/推进有机化学治疗法方式的老年人PCNSL病患者。目前的m-TOR或PI3K缓聚剂有关直接证据仍不充足，但临床前研究表明BTK抑止与PI3K或mTOR抑止紧密结合具备协作抗淋巴肿瘤功效，尤其是在CD79B基因突变体细胞中，因为绝大部分PCNSL是CD79B突变体，因而BTK抑止与PI3K或mTOR抑止紧密结合很有可能为PCNSL产生获利。BCL-2缓聚剂venetoclax也是很有发展前景的一种药物。此外，近期CNS微条件与PCNSL体细胞的相互功效已成为了探究网络热点，有希望推动PCNSL医治新策略的开发设计。在高通量测序生物科技时期，改进PCNSL愈后必须的不单单是药物或单一生物标志物，学者和临床医生遭遇着很多的繁杂数据信息，必须专业的计算公式开展讲解。针对PCNSL，将来方位在哪？最先，PCNSL病患者仍必须更全方位地微生物取样，即系统化搜集淋巴肿瘤机构、脑组织和血细胞，以明确并认证治疗效果预测分析标识物。次之，应挑戰当今药品开发设计全过程。此外，预测算法应当根据身体之外药品（药品组成）敏感度检测来适用。总而言之，希望将来更普遍的国际交流推动PCNSL医治能力的发展趋势。论文参考文献Novel agents for primary central nervous system lymphoma: evidence and perspectives. Blood 2018 132:681-688http://www.bloodjournal.org/content/132/7/681?sso-checked=true义务【微&信：yaodaoyaofang】：恶性肿瘤新闻资讯-Amiee版权声明著作权属恶性肿瘤新闻资讯全部。热烈欢迎本人分享——【手机微信：india2080】共享，别的所有新闻媒体、网址如需转发或引入本网版权声明內容，须得到受权，且在显眼位子处标明“转自：良医汇-肿瘤医生APP”。某系大量血液肿瘤有关新闻资讯，与国内各地血液肿瘤医师沟通交流、探讨，请检测下列二维码，备注名称“血液肿瘤”，加上恶性肿瘤新闻资讯助手-娜【手机微信咨询顾问：yaodaoyaofang】掌握详细信息 【微信号码：yaodaoyaofang】！

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