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侵袭性重复发或难治性 (R/R) 非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 患病者的预后仍然很差。免疫调节药品来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和组蛋白去乙酰化酶抑制剂西达本胺均已证明对 R/R NHL 有活性；然而，很少有人探索这两种靶向治疗方法的组合。
在这里，我们报告了3个案例。病例 1 是一名 68 岁的女性，因呼吸困难到我院就诊。病例 2 是一名 75 岁男性，患有大量上消化道出血。病例 3 是一名 62 岁女性，患有咳嗽、呼吸困难和淋巴结肿大。活检结果显示，病例 1、2 和 3 区别为弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)、DLBCL 和血管免疫母细胞 T 细胞淋巴瘤。所有 3 名患病者在一线医治和多线抢救医治后均出现重复发。最后，他们都接受了来那度胺（瑞复美）联合西达本胺的医治。结果：所有 3 名患病者均实现了完全和持久的缓解。1例3个月后再次重复发，其余2例保持完全缓解。
据我们所知，这是来那度胺（瑞复美）联合西达本胺医治 R/R NHL 的首例报道。我们的研究结果值得在未来的前瞻性临床实验中进一步评估这种新型无化学疗法治疗方法。
到目前为止，已发表的文献中关于 IMiD 和 HDACi 联合医治 R/R NHL 的数据很少。这是来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）联合西达本胺医治侵袭性 R/R NHL 患病者的第一份报告。我们的经验表明，这种联合治疗方法在严重医治的侵袭性 B 细胞和 T 细胞 NHL 患病者中取得了优异的治疗效果，并且具有良好的安全特性。
来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和 HDACi 均对 B 细胞和 T 细胞淋巴瘤具有抗癌作用，对 T 细胞淋巴瘤细胞系具有协同作用。因此，我们用来那度胺（瑞复美）和西达本胺医治患病者。患病者太老太虚弱，无法耐受常规剂量的来那度胺（瑞复美），我们只有 25 毫克 剂量形式。因此，我们用 25 毫克 qd 对它们进行医治。根据药物说明书，西达本胺的剂量为 20 毫克 biw。
在已发表的文献中，来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）或西达本胺作为 R/R NHL 单药医治的治疗效果是适度的。在 2 期临床实验中，R/R DLBCL 患病者来那度胺（瑞复美）单药医治的 ORR 和 CR 率区别为 19% 和 28% 和 7% 和 12%，R/R PTCL 患病者区别为 22% 和 11%。一些研究人员报告说，非生发中心 B 细胞样 (non-GCB) 表型的 R/R DLBCL 患病者对来那度胺（瑞复美）的反应高于生发中心 B 细胞样 (GCB) 患病者) 表型。同样，在 R/R PTCL 患病者的 2 期研究中，西达本胺单药医治的 ORR 为 28%，CR 率为 14%，中位无进展生存期为 2.1 个月。相比之下，来那度胺（瑞复美）与西达本胺的组合在所有 3 名 R/R DLBCL 或 PTCL 患病者中均诱导了快速和完全的反应，即使在之前的多线医治后也是如此，并且反应是持久的。此外，所有 3 名患病者在之前的医治时间段来那度胺（瑞复美）或西达本胺均失败。这些观察结果表明，来那度胺（瑞复美）和西达本胺可能具有协同抗淋巴瘤作用，能够转化为增强的临床治疗效果，因此这种联合医治可能有助于患病者克服对来那度胺（瑞复美）或西达本胺单药医治的耐受药物性。
为了支持这些假设，最近的一项临床前研究表明，来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和另一种 HDAC 抑制剂（罗米地辛）在 T 细胞淋巴瘤细胞系中具有协同作用。在这项研究中，与单独使用任何一种药品相比，来那度胺（瑞复美）和罗米地辛联合医治可显着增强 T 细胞淋巴瘤细胞系的细胞毒性。有趣的是，来那度胺（瑞复美）和罗米地辛的序贯医治没有显示出协同作用，这进一步证实了这两种药品作为联合医治的协同作用。这种增强的细胞毒性作用是由多种抗增殖和促凋亡机制介导的，包括活性氧产生的延长、caspase-8、-9、-3 和聚腺苷二磷酸核糖聚合酶 (PARP) 的激活、诱导内质网应激、未折叠蛋白反应传感器的激活以及 AKT、MAPK/ERK 和 STAT3 通路的下调。
除细胞毒性外，来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和 HDACi 具有重叠但不相同的免疫调节作用，可能在抗癌免疫中产生协同作用。例如，HDACi 能够通过上调主要组织相容性复合物 I 类和 II 类蛋白和共刺激分子的表达来增强肿瘤细胞的免疫原性。一贯地，来那度胺（瑞复美）能够促进树突状细胞对肿瘤抗原的摄取，并提高抗原呈递给幼稚 CD8+ T 细胞的效率。此外，这两种药品都能够增强 T 细胞对 NHL 的增殖和细胞毒作用，并刺激肿瘤微环境中细胞因子的产生，包括干扰素-γ、肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-2。这两种药品的组合是否能够协同增强宿主对 NHL 的免疫反应是值得探索的。
据我们所知，已发表的文献中只有一项临床研究评估了 IMiD 和 HDACi 联合医治 R/R NHL 的治疗效果。在 Hopfinger 等人报告的 I/II 期研究中，在 8 名重复发/难治性 PTCL 患病者中评估了包括来那度胺（瑞复美）、伏立诺他和地塞米松的联合医治。与我们的研究结果相反，该研究仅报告了这种联合医治的适度治疗效果，仅一名患病者的 ORR 为 25% 和 CR。然而，该研究与我们的
报告之间存在几个重要差异，这可能是医治结果不一致的原理。首先，该研究中来那度胺（瑞复美）的最大耐受剂量仅为每日 5 毫克，显着低于我们患病者使用的剂量。该研究中来那度胺（瑞复美）低耐受剂量的原理可能是因为研究人员将剂量限制性毒性定义为医治时间段发生任何 3/4 级毒性。因此，Hopfinger 等人进行的研究中对剂量限制性毒性的定义可能会排除来那度胺（瑞复美）进一步延长剂量的可能性。其次，Hopfinger 等人进行的研究仅包括 PTCL 患病者，而我们的报告包括 DLBCL（非 GCB 表型）和 PTCL 患病者。有趣的是，在他们的研究中，仅有 2 名对医治有反应的患病者的组织学诊疗断定为 AITL，这与我们报告中 T 细胞淋巴瘤患病者的组织学诊疗断定一致。这一观察结果表明，这种联合治疗方法的治疗效果可能在不同组织学形式的 NHL 之间有所不同。第三，伏立诺他的作用机制与西达本胺不同。伏立诺他是一种泛 HDACi，而西达本胺是 I 类和 IIb 类 HDAC 的选择性抑制剂。作用机制的细微差异可能会导致与来那度胺（瑞复美）在联合医治中产生不同的交互作用。此外，虽然伏立诺他已证明对皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 患病者有效，但伏立诺他在 R/R PTCL 患病者中的单药研究尚未进行。因此，尚不明白伏立诺他对 PTCL 的医治是否与 CTCL 一样有效。
我们报告中的患病者在这种联合医治时间段没有出现严重的不良(系统自动过滤词)，表明这种联合医治方案耐受性良好并且具有良好的安全特性。值得注意的是，我们报告中的患病者 2 在一线化学疗法时间段出现了严重的医治相关一并发生的不良症状（例如，大量胃出血和肺孢子菌肺炎），这使得他没有资格进行进一步的强化医治和干细胞移植。然而，该患病者对来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）加西达本胺实现了完全和可坚持的反应，没有进一步的医治相关一并发生的不良症状。这些观察结果表明，对于不适合强化挽救性化学疗法和自体 SCT 的患病者，这种联合医治可能是一种替代且有希望的无化学疗法医治选择。
总之，我们的病例系列为侵袭性 R/R NHL 患病者提供了一种新颖且有希望的医治方式。尽管我们报告中的病例数很少，但来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）联合西达本胺的显着且持久的治疗效果和良好的安全特性值得未来进行前瞻性临床实验。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
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