瑞复美(revlimid)、来那度胺(瑞复美)医治CLL患病者癌基因突变的临床意义-

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摘要

   瑞复美 /来那度胺在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中具有临床活性,但其在 CLL 突变环境中的有效性尚不清楚。我们对在我们机构接受基于来那度胺治疗的 1

  瑞复美(revlimid)/来那度胺瑞复美)在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中具有临床活性,但其在 CLL 突变环境中的有效性尚不明白。我们对在我们机构接受基于来那度胺(瑞复美)医治的 102 名初治 CLL 患病者(TN 患病者)和 186 名患有重复发/难治性疾病的 CLL 患病者(R/R 患病者)的样本中的 295 个恶性肿瘤基因进行了靶向捕获测序。最常发生突变的基因是SF3B1(15%),其次是NOTCH1(14%) 和TP53(14%),R/R 患病者的TP53突变明显多于 TN 患病者。在所有来那度胺(瑞复美)医治的患病者中,del(17p) (P≤ .001)、del(11q) (P= .032)、复杂核型 (P= .022) 以及TP53(P≤ .001)、KRAS(P= .034) 和DDX3X(P≤ .001) 的突变与较差的总体反应相关(要么)。具有SF3B1和MGA突变的R/R 患病者的OR 显着更差(区别为P= .025 和 0.035)。具有 del(17p) 和TP53突变的TN 和 R/R 患病者的总生存期 (OS) 和无进展生存期 (PFS) 较差。在 R/R 患病者中,复杂核型和SF3B1突变与较差的 OS 和 PFS 相关;DDX3X突变仅与较差的 PFS 相关。Weibull 回归多变量分析显示,TP5
瑞复美(revlimid)、来那度胺(瑞复美)医治CLL患病者癌基因突变的临床意义-
3畸变(del(17p)、TP53突变或两者兼有)以及复杂核型和SF3B1突变与 R/R 队列中较差的 OS 相关。总之,CLL 中的恶性肿瘤基因突变有助于已经全面的风险分层,并延长预后和对医治的反应。

  在这项研究中,我们对来自 288 名接受基于瑞复美(revlimid)/来那度胺(瑞复美)的医治的 CLL 患病者的标本中的 295 个基因进行了靶向捕获测序。我们的结果强调了 CLL 中显着的突变异质性。至少有 1 名患病者发生了 61 个基因突变,超过 15% 的患病者没有单个基因发生突变,这凸显了 CLL 的基因组多样性。最常发生突变的分子途径包括 MAPK 细胞外讯号调节激酶途径(KRAS和BRAF)、NOTCH 途径(NOTCH1和FBXW7)以及参与信使 RNA(mRNA)加工/翻译的途径(SF3B1、XPO1和DDX3X), DNA 损伤修复 (ATM、TP53和POT1)和炎症(MYD88、DDX3X和BIRC3)。

  本研究的结果延长了之前进行的 2 项类似测序研究的结果。在达纳法伯恶性肿瘤研究所 (DFCI)/国际恶性肿瘤基因组联盟 (ICGC)/CLL8 试验中,对 278 名 TN CLL 患病者的标本进行了 WES,这些患病者接受了一线氟达拉滨和环磷酰胺联合或不联合利妥昔单抗SF3B1,TP53和RPS15突变与较差的 PFS 和 OS 相关。在 CLL11 试验中,对 161 名接受苯丁酸氮芥联合或不联合利妥昔单抗或奥比妥珠单抗医治的 TN CLL 患病者的 85 个基因进行靶向测序,KRAS和TP53突变与医治反应较差有关,而TP53和POT1突变与较差的 PFS 和 OS 相关。这些研究报告了几个基因的突变频率,包括NOTCH1、NFKBIE、FBXW7和DDX3X,这些基因与本研究的 TN 患病者(N = 102)显着不同。此外,我们的研究发现了一些先前研究没有发现的突变,包括DNMT3A、SPEN、TET2、SETD2、RB1和CREBBP的突变。DNMT3A、ASXL1和TET2中的突变通常在髓系癌症中发生突变,但在 CLL 中很少发生突变。因为我们对大量骨髓或外周血样本进行测序,而不是对纯化的 CLL 细胞进行测序,所以这些突变可能代表与 CLL 不直接相关的不确定潜力的克隆造血。这 3 个突变的中位变异等位基因频率仅为 8.9%(IQR,7.2% 至 12.8%),支持这种可能性。如果属实,这表明 CLL 可能不是由不确定潜能的克隆造血引发起的,这是一个具有启发性的发现;然而,需要对来自 CLL 患病者的骨髓样本中纯化的骨髓和淋巴部分进行突变定位,才能得到明确的答案。

  我们庞大的研究人群使我们可以对 CLL 突变之间的成对关联进行具体分析。具有IGHV突变的患病者MYD88突变和 del(13q)显着富集,而没有IGHV突变的患病者具有更频繁的NOTCH1和XPO1突变,这与之前的报道一致。其他人假设IGHV未突变的 CLL 源自前生发中心幼稚 B 细胞,而IGHV突变的 CLL 源自后生发中心记忆 B 细胞。MYD88突变常见于后生发中心 B 细胞癌症,例如华氏巨球蛋白血症和边缘区淋巴瘤,这表明 MYD88 通路激活在后生发中心 B 细胞癌症中具有重要作用。我们还发现了NOTCH1突变和SPEN突变之间的显着共现。SPEN(以前称为 MINT 或 SHARP)与 DNA 结合蛋白 RBPJ 形成复合物,并抑制 NOTCH1 的反式激活活性。SPEN的突变我们确定的所有截断突变都聚集在外显子 11 上,因此预计会破坏 SPOC C 末端结构域。该结构域已被证明在 SPEN 异二聚化中具有重要作用,并在 NOTCH 讯号传导中具有抑制作用。总之,这些发现表明,SPEN中的功能丧失突变与NOTCH1的激活突变协同作用,以进一步增强CLL 中的NOTCH讯号传导。在边缘区淋巴瘤30和腺样囊性癌中也报道了NOTCH讯号通路和SPEN的突变,这进一步支持了这两种突变共享致癌机制的观点。

  在本研究中,先前已知的高风险特点如 del(17p)、del(11q)、复杂核型和TP53突变影响了对基于瑞复美(revlimid)/来那度胺(瑞复美)的医治的反应。在 R/R 队列中,TP53突变和 del(17p) 预测较差的总生存期。这一结果与 Bühler 等人的报道相矛盾。在他们对 104 名接受来那度胺(瑞复美)医治的 R/R CLL 患病者的研究中,他们发现TP53突变和野生型患病者的 OS 没有统计学差异。这种差异可能是因为TP53野生型患病者在他们的队列中的 OS 比我们的要短得多(TP53 的中位OS在 Bühler 的队列中,野生型患病者为 35.4 个月,而在我们的队列中为 62.2 个月)。因为TP53 突变患病者的中位 OS 在 2 项研究之间没有差异(Bühler's 为 19.4 个月,我们的为 20.2 个月),TP53野生型患病者的较短 OS 很可能导致他们的研究存在统计学上不显着的差异。Bühler 队列中TP53野生型患病者的短 OS可能是由于疾病处于更晚后期程度(他们的队列中有 60% 有 3 种或更多先前医治,而先前医治的中位数为 2 [IQR,1- 4] 在我们的 R/R 队列中),或者因为我们 75% 的 R/R 患病者接受了瑞复美(revlimid)/来那度胺(瑞复美)的抗 CD20 单克隆抗体,这可能不成比例地影响了TP53野生型患病者。然而,我们的研究和之前的研究结果表明,TP53突变和 del(17p) 是 CLL 中普遍的低风险特点。尽管在TP53突变/del(17p)患病者中报告了对 ibrutinib 和 venetoclax 等新型药品的令人鼓舞的反应,这些患病者与没有这些异常的患病者相比仍然表现不佳,表明该人群强烈的未满足的医治需求。

  IKZF3突变的 CLL 患病者也怀疑对瑞复美(revlimid)/来那度胺(瑞复美)医治产生抗性,因为瑞复美(revlimid)/来那度胺(瑞复美)已显示通过 CRBN 介导的多发性骨髓瘤细胞系中的泛素化诱导IKZF3降解。第二个锌指结构域IKZF3 内p.L162R的关键突变减少了来那度胺(瑞复美)诱导的 293T 细胞泛素化。因为我们的队列中只有 7 名患病者有IKZF3突变,我们没有发现 IKZF3 突变和野生型患病者之间的医治反应或生存几率存在统计学显着差异。随着最近添加高效的小分子抑制剂,如依鲁替尼(ibrutinib)或维奈托克,瑞复美(revlimid)/来那度胺(瑞复美)耐受药物背景下的IKZF3突变可能与 CLL 不相关。也就是说,该突变被证明与化学免疫治疗方法后重复发时的克隆扩增有关并且在其他 B 细胞癌症中也检查到,尽管频率较低;因此,它的致癌潜力仍然令人感兴趣。

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