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血管生成抑制是医治转移扩散性结直肠癌 (mCRC) 的一种有前途的方式。最近的证据支持某些抗血管生成药品促进残余肿瘤血管正常化的看似违反直觉的能力，具有重要的临床意义。来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）是一种口服药品，对选定的血液系统癌症具有免疫调节和抗血管生成活性，但对其对实体瘤的有效性知之甚少。本研究的目的是确定来那度胺（瑞复美）是否能够在体内使结直肠癌新血管正常化，从而降低肿瘤缺氧并提高化学疗法的好处。
方式
我们用植入患病者来源的结直肠癌肝转移扩散瘤的 NOD/SCID 小鼠建立了肿瘤移植模型。用口服来那度胺（瑞复美）（50 毫克/Kg/天，坚持 28 天）、腹膜内 5-氟尿嘧啶 (5FU)（20 毫克/Kg，每周两次，坚持 3 周）、来那度胺（瑞复美）和 5FU 或不相关载体的组合（组合）医治小鼠。我们评估了肿瘤血管密度（CD146）、周细胞覆盖率（NG2；αSMA）、残余血管的体内灌注能力（凝集素分布论文）、缺氧区域（HP2-100 Hypoxyprobe）以及体内和体外的抗癌活性。
结果
来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）医治减少了肿瘤血管密度（p = 0.0001）并增强了残余血管的成熟周细胞覆盖（p = 0.002）。与对照组相比，来那度胺（瑞复美）医治的小鼠肿瘤血管的灌注能力增强（p = 0.004）。因此，来那度胺（瑞复美）降低了缺氧肿瘤区域（p = 0.002）并增强了体内 5FU 的抗癌活性。联合医治延缓了肿瘤生长 (p = 0.01) 并显着减少了 Ki67 指数 (p = 0.0002)。与体内未处置的对照或体外针对 4 种不同的 mCRC 细胞系相比，单独的来那度胺（瑞复美）未显示出抗癌活性。
结论
我们提供了来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）在体内 mCRC 中诱导的肿瘤血管正常化和缺氧降低的第一个证据。这种效果，对于抗血管生成化合物来说似乎违反直觉，转化为间接抗癌活性，从而提高化学疗法的医治指数。我们的研究结果表明，应进一步研究来那度胺（瑞复美）与常规治疗方法之间的协同作用，以医治可能受益于肿瘤脉管系统正常化的实体瘤。
我们报告了第一个证据，即来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）在 mCRC 的临床前体内肿瘤移植模型中诱导肿瘤新血管系统正常化，改善组织氧合和潜在的医治好处。来那度胺（瑞复美）目前用于医治选定的血液系统癌症，但对其对实体瘤的有效性知之甚少。我们的研究结果是在临床前肿瘤异种移植模型中获得的，该模型由一名 mCRC 患病者的肝转移扩散产生。即使可能受到其单一患病者来源的限制，与基于细胞系
的模型相比，肿瘤移植物也可能有利于分析肿瘤血管的成熟和功能等问题。可能的优势与保存肿瘤结构有关，甚至承认肿瘤新血管主要是鼠类，以及遗传漂变的限制。
来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）最近在 mCRC 中进行了探索，目的是利用其免疫调节活性来增强西妥昔单抗诱导的 ADCC 效应。我们的研究结果表明来那度胺（瑞复美）的附加价值并扩大了其潜力。特殊是我们的数据可能进一步支持与免疫医治方式的协同作用，因为血管网络的功能对于改善免疫效应物的肿瘤归巢至关重要。在我们的模型中证实了用来那度胺（瑞复美）医治时预测期望的常规血管生成抑制，并且假设的“正常化”效对应肿瘤内的残余血管是明显的。
我们观察到，来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）联合 5-FU 医治的肿瘤异种移植物呈现出明显的单细胞（再）分化趋势和整体组织结构，类似于正常结肠上皮的特点，间接支持化学疗法的有益活性。一些形态学或分子参数可能被认为是血管正常化的指标，但最终这种现象仍然是一个“功能概念”，由恢复生理血流和组织氧合的能力支持。我们发现来那度胺（瑞复美）显着延长了具有规则结构和成熟周细胞覆盖的残余肿瘤血管的体内灌注能力。
我们的研究结果提供了概念证明，即来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）在具有挑战性的 mCRC 环境中可能具有间接的、临床相关的活性。观察到的血管正常化效应与抗血管生成的概念一致，作为复合医治策略的一部分，该策略受益于降低但功能性的肿瘤脉管系统。我们的数据可能有助于未来开展纳入来那度胺（瑞复美）的实验性临床实验，以提高医治 mCRC 的治疗效果。需要进一步的临床前研究以确定观察到的来那度胺（瑞复美）的活性是否能够扩展到其他形式的实体瘤并与其他免疫医治策略联用。
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