来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)对恶性胶质瘤细胞系的抗癌作用-

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摘要

  胶质母细胞瘤是一种恶性脑肿瘤,具有高度侵袭性的增殖和侵袭能力。尽管通过积极的手术切除和包括替莫唑胺和放射治疗在内的辅助治疗进行治疗,但患者的预后仍然很差。

  胶质母细胞瘤是一种恶性脑肿瘤,具有高度侵袭性的增殖和侵袭能力。尽管通过积极的外科手术切除和包括替莫唑胺(temozolomide)和放射医治在内的辅助医治进行医治,但患病者的预后仍然很差。来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)是沙利度胺的衍生物,已知是一种免疫调节剂,已用于医治造血系统癌症。有许多研究表明来那度胺(瑞复美)在造血细胞中具有抗癌作用,但在神经胶质瘤细胞中没有。本研究旨在证明来那度胺(瑞复美)对恶性胶质瘤细胞系的抗癌作用。使用 Coulter 计数器评估来那度胺(瑞复美)对恶性胶质瘤细胞(A-172、AM-38、T98G、U-138MG、U-251MG 和 YH-13)的生长抑制作用。使用荧光激活细胞分选仪、蛋白质印迹分析和定量实时逆转录聚合酶链反应 (RT-qPCR) 在恶性胶质瘤细胞系 (A-172, AM-38) 中检测来那度胺(瑞复美)的抗癌作用机制。结果显示,来那度胺(瑞复美)以浓度依赖性方法减少恶性胶质瘤细胞的数量。DNA
来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)对恶性胶质瘤细胞系的抗癌作用-
流式细胞仪分析表明 G 处的细胞比例延长来那度胺(瑞复美)医治后的0/G1期。蛋白质印迹分析和 RT-qPCR 显示 p53 活化和 p21 表达在用来那度胺(瑞复美)处置的神经胶质瘤细胞中延长。Western印迹分析显示没有发生PARP的切割;然而,证实了 Bax 蛋白的表达延长、caspase-9 的切割和 caspase-3 的切割。FACS 分析也支持来那度胺(瑞复美)医治恶性神经胶质瘤细胞系后很少发生细胞凋亡诱导的结论。总之,由于细胞周期分布的改变,来那度胺(瑞复美)对胶质瘤细胞具有抗癌作用。

  来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)的抗癌活性先前已在造血细胞中报道。Kuramitsu等人在体外和体内证明了来那度胺(瑞复美)对免疫系统的影响。来那度胺(瑞复美)由于增强 T 细胞干扰素-γ 分泌中的细胞毒性作用而发挥抗癌作用。Kuhnol等人报道,来那度胺(瑞复美)在体外模型中增强了免疫反应。这些研究评估了来那度胺(瑞复美)诱导的免疫细胞的抗癌作用。然而,尚未证实来那度胺(瑞复美)对恶性胶质瘤细胞的作用。我们专注于来那度胺(瑞复美)的直接抗癌作用,例如它对细胞周期的影响和对胶质瘤细胞凋亡的诱导。神经胶质瘤细胞中抗癌作用的许多机制仍然未知。新发现来那度胺(瑞复美)在恶性胶质瘤细胞系中表现出细胞周期停滞的直接抗癌作用。

  在 Coulter 计数器测定中,恶性神经胶质瘤细胞的数量以浓度依赖性方法降低。在大多数细胞系中,来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)的抗癌作用在 10 μM 的浓度下得到证实。

  我们使用 A-172 和 AM-38 神经胶质瘤细胞系检测了来那度胺(瑞复美)抗癌作用的机制。将胶质瘤细胞暴露于来那度胺(瑞复美),我们采用蛋白质印迹分析、流式细胞术分析和使用 RT-qPCR 的 mRNA 表达分析评估各种蛋白质的表达水平,以观察细胞周期分布和细胞凋亡中发生的变化。

  我们实验所用的浓度为 10 μM,因为我们的结果表明,来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)的抗癌作用在低于 10 μM 的浓度下观察到。此外,Warren 的 I 期试验表明,来那度胺(瑞复美)的安全剂量范围为 2.5 至 116 毫克/m2。给予 20 毫克/m2的来那度胺(瑞复美)后,体内血药浓度升高至约 2.2 μM,并在 1 小时高达峰值。我们推断 10 μM 的来那度胺(瑞复美)临床使用是合理的,没有有害的药副作用。

  在先前关于使用造血癌细胞的来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)的研究中,观察到了各种抗癌作用,包括生长抑制作用、诱导细胞凋亡、抗血管生成活性和免疫活性。此外,发现诱导细胞凋亡与 caspase-3 激活有关。除了这些直接的抗癌作用外,还描述了通过抑制碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 和血管内皮生长因子 (VEGF) 介导的抗血管生成。

  总之,来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)在恶性胶质瘤细胞中显示出抗癌作用。它诱导p21和p53的表达延长,确实发生了细胞周期停滞,而对胶质瘤细胞的凋亡诱导几乎没有影响。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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