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来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）具有免疫调节和抗血管生成特性，可赋予抗肿瘤作用。本研究的目的是评估来那度胺（瑞复美）与标准医治吉西他滨联合医治晚后期胰腺癌患病者的可行性。
患病者和方式
符合条件的患病者患有局部晚后期或转移扩散性胰腺癌。患病者在第 1-21 天口服来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和静脉注射吉西他滨 1000 毫克/m2（第 1、8 和 15 天），每 28 天一个周期。对三个来那度胺（瑞复美）队列进行了检测（队列 I = 15 毫克，队列 II = 20 毫克，队列 III = 25 毫克，每日）。来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）与吉西他滨联合给药的最大耐受剂量 (MTD) 定义为不超过四分之一 (25%) 受试者出现剂量限制性毒性 (DLT) 的最高剂量水平。患病者还应该可以接受每天低分子肝素 (LMWH)（例如，每天 5000 IU 皮下达肝素）作为静脉血栓栓塞(系统自动过滤词) (VTE) 的预先防范性抗凝剂。12 名患病者（队列 I、II 和 III 中区别有 n = 4、n = 3 和 n = 5）参加了这项研究。
结果
中位医治时间为 11 周（范围 1-66），中位医治周期数为三个（范围 1-14）。唯一的 DLT 是队列 III 中的 3 级心力衰竭。常见的医治相关不良(系统自动过滤词) (AE)（所有级别）包括中性粒细胞降低症、白细胞降低症和疲劳（各 83%，但没有发热性中性粒细胞降低症）；血小板降低症 (75%);皮肤毒性（75%）；腹泻和恶心（各占 42%）；和神经病变（42%）。
这项 I 期研究证明了来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和吉西他滨联合作为晚后期胰腺癌患病者一线医治的可行性。来那度胺（瑞复美）剂量递增方案中显示的耐受性曲线表明，来那度胺（瑞复美）的剂量为在第 1-21 天每日 25 毫克，标准剂量的吉西他滨，值得在 II 期试验中进一步评估。
这是第一个将来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和标准化学疗法联合吉西他滨用于晚后期胰腺癌患病者的 I 期剂量递增试验报告。具体的毒性数据对于推荐安全和可耐受剂量的来那度胺（瑞复美）联合吉西他滨至关重要。根据这项研究的结果，来那度胺（瑞复美）在 28 天周期的第 1-21 天每日给药的 MTD 定义为每日 25 毫克，并在第 1、8 和 15 天联合吉西他滨 1000 毫克/m2作为一线晚后期胰腺癌患病者的医治。该剂量水平被推荐用于 II 期环境中的进一步研究。
DLT 包括 1 次有病症但短暂的 3 级心力衰竭，最高剂量水平的来那度胺（瑞复美）（25 mg/天）与标准剂量的吉西他滨相结合。根据来那度胺（瑞复美）的产品特性总结 (SPC)，充血性心力衰竭被列为常见的 3/4 级 AE（在 1-10% 的 MM 患病者中）。在实体瘤的 I 期试验中，当使用来那度胺（瑞复美）作为单一治疗方法或与化学疗法联用时，没有报告心力衰竭(系统自动过滤词)，但心悸、心律失常和 QT 间期延长的(系统自动过滤词)已发生被注意到。
最常见的来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）相关不良(系统自动过滤词)是骨髓抑制伴中性粒细胞降低/白细胞降低和血小板降低、VTE、疲劳和皮肤毒性。所有这些药副作用在本研究中也经常出现。尽管中性粒细胞降低症是本研究中最常见的 3-4 级毒性（58%），但没有发热性中性粒细胞降低症。这与一项研究一致，但与将来那度胺（瑞复美）和来那度胺（瑞复美）类化合物与吉西他滨或其他细胞毒性药品相结合的其他 I/II 期试验中取得的结果相反，其中中性粒细胞降低症的发作经常与发烧有关，通常被归类为 DLT。对这种差异的解释可能是我们研究中的患病者数量有限以及剂量递增计划的差异。与来那度胺（瑞复美）作为单一药品医治实体瘤相比，在所有队列中加入吉西他滨后，中性粒细胞降低症、白细胞降低症和血小板降低症的发生率均有所延长。此外，与之前的研究一样 ，中性粒细胞降低症和白细胞降低症似乎是剂量依赖性和可逆的。
血小板降低症是轻度的，只有一个 3 级(系统自动过滤词)，没有 4 级(系统自动过滤词)，而在初期研究中观察到相同组合的(系统自动过滤词)为 20%（3 级 + 4 级）。然而，与来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）作为单一药品或与吉西他滨联合其他免疫调节药品相比，血小板降低症的发生率有所延长。
与其他癌症相比，晚后期胰腺癌患病者发生静脉血栓栓塞 (VTE) 的风险延长。每次化学疗法也会延长胰腺癌患病者 VTE 的风险。此外，VTE 是来那度胺（瑞复美）的已知一并发生的不良症状，同时在 MM中使用大剂量地塞米松或化学疗法，但在晚后期胰腺癌患病者中。在我们的研究中，VTE 毒性的风险也是一个特殊关注的问题，为何所有患病者都接受了 LMWH 医治。在这项试验中观察到的 3 级 VTE 发生率为 17%，与其他使用来那度胺（瑞复美）或泊马度胺联合吉西他滨医治晚后期胰腺癌的研究报告的范围相同，使用阿司匹林作为预先防范性抗凝剂。与其他试验一样，在化学疗法中添加预先防范性 LMWH 方案未观察到显着延长的毒性。没有患病者因 VTE 而停止方案医治。只有少数几次 LMWH 中断或剂量降低（均由于血小板降低症），表明添加 LMWH 是安全的。
荨麻疹/皮疹、皮肤和口腔干燥以及瘙痒是来那度胺（瑞复美）最常见的皮肤毒性反应。在本研究中，12 名患病者中有 9 名 (75%) 出现了这些 AE，其中 25% 为 3 级但没有 4 级。一名患病者（第 113 名）在医治时间段同时出现 3 级荨麻疹和 2 级红斑。第一个医治周期和来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）给药暂时搁置。有趣的是，在第 1 个医治周期时间段，除一种外的所有皮肤毒性均被记录。然而，与来那度胺（瑞复美）作为实体瘤单药相比，在当前试验中与吉西他滨联合观察到的皮肤毒性频率较高，或在 MM 中与地塞米松联用，可能归因于重叠毒性。
队列 II 中的一名患病者在第三个医治周期后经历了 4 级胃肠道穿孔并接受了急性外科手术。MM的正式欧洲产品信息中没有描述胃肠道穿孔，但在所附关于 GI 安全特性的报告中引用了美国内产品信息，其中包括来自骨髓增生异常综合征患病者的数据。使用抗血管生成抑制剂（例如贝伐单抗，包括泊马度胺联合吉西他滨）存在胃肠道穿孔的风险，需要在未来的研究中密切关注这一问题。
来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）医治的患病者必须考虑 SPM 的风险。SPM 风险延长主要与 MM 使用来那度胺（瑞复美）维持医治有关，据报道，诊疗断定 SPM 的中位时间为 28-30 个月。在目前的研究中，患病者相对较少且生存期较短，我们没有检查到任何 SPM。
本研究中来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）的 MTD 剂量与其他 I 期研究中的建议基本相同，关于来那度胺（瑞复美）“休息”和“休息”天数的一些详细差异。如果这个时间表在未来的研究中被证明是有效的，我们相信实施不会有很大的障碍。然而，患病者在基线时处于良好的体能状态，这限制了我们研究结果的普遍性。值得注意的是，本文之前提到的 Infante 等人最近的研究表明，来那度胺（瑞复美） + 吉西他滨由于毒性和缺乏抗癌作用而不是有效的医治方式。
总之，我们表明来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）和吉西他滨的组合作为晚后期胰腺癌患病者的一线医治是能够耐受和安全的。来那度胺（瑞复美）剂量递增方案中显示的耐受性曲线表明，来那度胺（瑞复美）的最好剂量是在 28 天周期的第 1-21 天每日 25 毫克 和吉西他滨 1000 毫克/m2在 28 天周期的第 1、8 和 15 天。这一剂量水平的来那度胺（瑞复美）在一项 II 期试验中得到进一步评估，旨在分析来那度胺（瑞复美）联合吉西他滨作为晚后期胰腺癌患病者一线医治的免疫反应和临床治疗效果。
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