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在慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 的新型靶向药物物出现之前，非 del(11q) 疾病患病者的最好化学免疫医治方案尚不明白。瑞复美/来那度胺（瑞复美）的作用也未定义。这项 2 期研究将 342 名未经医治的需要医治的非 del(11q) CLL 患病者随机分为氟达拉滨加利妥昔单抗（FR；n = 123）、FR 加瑞复美/来那度胺（瑞复美）巩固（FR+L；n = 109）或 FR 加环磷酰胺（FCR ; n = 110) 并将每个人的 2 年无进展生存 (PFS) 率与 FC 的历史控制率 (60%) 进行对比。至少 20% 的预处置细胞中存在 del(11q) 的患病者继续 FCR（n = 27）或被重新分配到 FCR+L（n = 31）并被排除在主要分析之外。在非 del(11q) 患病者中，2 年 PFS 率为 64%（90% 置信区间 [CI]，57-71；FR）、72%（90% CI，65-79；FR+L）和74% (90% CI,66-80;FCR);FR+L 和 FCR 的比率显着高于历史控制。与 FR+L 相比，FR 组的中位 PFS 显着缩短（P= .04）和 FCR（P< .001）：43（95% CI，33-50）、61（95% CI，45-71）和 97（95% CI，61 至未高达）个月，区别。中位随访时间为 73 个月，中位总生存期 (OS) 仅在 FCR 时高达（101 个月；95% CI，96 至未高达）。使用 FR+L，去世风险随着时间的推移而减少，并且在较晚的时间点低于 FR（P= .01），但与 FCR 没有显着差异（P= .21）。未来将瑞复美/来那度胺（瑞复美）短期课程纳入其他新型医治方案的研究是合理的。
这项大型随机 2 期研究确定了 2 种医治策略，能够在未来的 3 期试验中用于需要医治的先前未医治的非 del(11q) CLL 患病者，包括使用 FR+L 或 FCR 的化学免疫治疗方法。两种医治策略都超过了初期研究中观察到的 FC 的 2 年 PFS 率。FR 不如 PFS 衡量的有效，与 FC 报告的结果更相似。每种诱导医治的不良事件是可控的，大多数非 del(11q) 患病者接受了所有 6 个周期。此外，该试验在一项随机 2 期试验中证明了短期瑞复美/来那度胺（瑞复美）医治作为巩固医治的好处。总的来说，这些发现与其他报告的使用联合来那度胺（瑞复美）35、36进行的 3 期试验一起提供了进一步的理由，以证明其在未来临床实验中的使用是合理的。
该试验首次成功地使用集中评估间期细胞遗传学来对基于 del(11q) 存在的多中心研究中的患病者进行风险分层。尽管初期数据表明 FCR 可能会消除与这种异常相关的不良结果，但在我们的队列中，与接受 FCR 的非 del(11q) 患病者相比，del(11q) 患病者的 PFS 要短得多。此外，del(11q) 患病者 FCR 的 CR 率低于非 del(11q) 患病者。因为该试验需要 ≥20% 的缺失 1 个拷贝的细胞将其归类为 del(11q)，这比实践中通常使用的阈值更高，因此结果不一致可能是由于富集了更具攻击性的病例。
我们研究的一个新观察结果是，与单独使用 FR 的化学免疫治疗方法相比，尽管反应率没有显着改善，但 FR 后 6 个周期的来那度胺（瑞复美）巩固医治对 PFS 和 OS 都有显着影响。在一项针对 OS 的多变量分析中，FR+L 组患病者的去世风险随着时间的推移而减少，并且相对于那些在较晚时间点接受 FR 的患病者（P= .01）总体而言，这延长了研究来那度胺（瑞复美）或与 CLL 巩固医治类似的医治药品。
在我们的研究中，瑞复美/来那度胺（瑞复美）巩固医治临床收益的机制尚不明白。然而，这些发现与来那度胺（瑞复美）维持试验在 CLL 和淋巴瘤中的阳性数据一致，尽管缺乏加深反应。一项较早的研究在完成喷司他丁、环磷酰胺和利妥昔单抗 (PCR) 后检测来那度胺（瑞复美）巩固，表明与之前的 PCR 结果相比，下一次医治的时间有所缩短。在这项 PCR+L 试验中，作者证明了体内 T 细胞功能的改善，这与之前使用这种药品的报道相似。因此，对瑞复美/来那度胺（瑞复美）的免疫抗癌反应能够解释我们的观察结果。此外，来那度胺（瑞复美）介导 IKZF1 和 IKZF3 的降解，这两种转录因子都在 T 细胞和 CLL 细胞中表达。最近显示 IKZF3 在一小部分 CLL 患病者中发生突变，并且在大多数 CLL 患病者中过表达，表明在 CLL 发病机制中的作用。IKZF3 破坏细胞凋亡，可能是通过促进 bcl-2 家族蛋白的上调。鉴于这些新发现，有必要对来那度胺（瑞复美）和其他大脑调节剂进行进一步研究。
必须考虑本研究结果在快速发展的 CLL 医治领域背景下的相关联性，并且在瑞复美/来那度胺（瑞复美）巩固医治组之外几乎没有影响。高灵敏度流式细胞术和 IGHV 突变分析不是一个完整的生物标志物，也没有作为试验的一部分进行，也不是最小残留疾病评估。最近的观察表明，对于一小部分患有 IGHV 突变的 CLL 的年轻 CLL 患病者，用 FCR 医治可能会促进增加的持久缓解和治愈。布鲁顿酪氨酸激酶 (BTK) 抑制剂，例如依鲁替尼越来越多地用作 CLL 医治的初始治疗方法。除了抑制 BTK 外，依鲁替尼还抑制白细胞介素 2 诱导型激酶，从而有利地调节免疫系统。因此，将依鲁替尼与来那度胺（瑞复美）联用可能通过不同的机制提供免疫系统的双重调节。一些关于这种联合医治的研究正在进行中。如果有效，这些方式可能会带来潜在的益处，例如允许停用依鲁替尼或预先防范高度危险 CLL 患病者（例如具有复杂核型的患病者）的重复发。我们研究的数据证明瑞复美/来那度胺（瑞复美）或相关化合物医治 CLL 的坚持研究是合理的。
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