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非 del(5q) 输血依赖性低/中 1 骨髓增生异常综合征 (MDS) 患病者在 25% 的病例中使用来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）高达红系反应。添加红细胞生成刺激剂能够提高反应率。在患病克隆中发现的重复发性体细胞突变对来那度胺（瑞复美）的反应以及该药品对克隆进化的影响仍然未知。我们通过下一代测序研究了在 GFM-Len-Epo-08 临床实验中随机分配到来那度胺（瑞复美）或来那度胺（瑞复美）加 epoetin β 的 94 名非 del(5q) MDS 患病者的重复发性突变。42 例医治 4 周期后分析克隆进化，18 例在以后的时间点重新分析。单个 CD34 +CD38的克隆结构的命运-5例造血干细胞也进行了检查。突变频率>10%：SF3B1(74.5%)、TET2(45.7%)、DNMT3A(20.2%) 和ASXL1(19.1%)。对变异等位基因频率的分析表明，在 4 个周期后，与 22 名无反应者中的 10 名相比，20 名反应者中有 15 名的主要突变降低了。响应者的主要突变变异等位基因频率的减少比无响应者更显着（P< .001）。单个 CD34+CD38的基因分型-细胞衍生的集落表明，显性亚克隆大小的降低可能与创始克隆的延长或没有反复突变的造血干细胞的延长有关。这些影响仍然是短暂的，疾病逃逸与优势亚克隆的重新出现有关。总之，我们表明，虽然药品最初调节亚克隆的分布，但医治效果的丧失与优势亚克隆的重新扩张相吻合。
目前的研究表明，DNMT3A突变的存在能够预测非 del(5q) 低风险 MDS 患病者对医治的更好反应。最重要的是，在来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）或来那度胺（瑞复美）加 EPO 下对克隆进化的探索支持医治反应与显性克隆大小的减小相关（在 20 名患病者中的 15 名 [75%]），其在重复发时重新扩大而不被被最初的次要克隆所取代。
一些重复发性体细胞突变对 MDS 的总生存期有影响，其中ASXL1和DNMT3A突变与较差的预后有关，而SF3B1突变与更好的结果有关。然而，特定突变的预后价值可能会有所不同，详细取决于所给予的医治。例如，尽管TET2突变在 MDS 中具有总体“中性”预后价值，但它可能与对低甲基化药品的更好反应有关。我们之前的结果还表明，ASXL1在慢性粒单核细胞白血病中的负预后价值能够通过使用去甲基化剂来恢复。目前与 GFM-Len-Epo-08 临床实验相关的队列前瞻性招募了 ESA 耐受药物患病者，包括 61 名 RARS 或 RCMD-RS 患病者，导致SF3B1突变。这种偏差的部分原理是 RCMD-RS 可能经常对 ESA 有抵抗力。在这里，我们表明DNMT3A突变能够定义对 EPO 有更好反应的非 del(5q) MDS 患病者亚组。由于19例DNMT3A突变患病者中仅有1例无SF3B1突变，因此难以理清DNMT3A突变或双DNMT3A/SF3B1之间的复杂关系突变和对医治的反应。此外，在医治组和突变之间没有发现互相作用。但是，交互测试可能缺乏力量；因此，这种互动的可能性仍然存在。需要在独立队列中进行验证性分析。
在 4 个周期的来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）后分析的 42 名患病者中，25 名患病者观察到显性亚克隆的突变等位基因负荷降低，其中 15 名是反应者。有几种解释能够解释这种下降。来那度胺（瑞复美）能够改变优势亚克隆的竞争力或提高 1 个或几个次要亚克隆的适应度，从而减少优势亚克隆和非优势亚克隆之间的比率。来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）还能够提高正常细胞的适应度，促进非克隆造血的扩增，从而减少克隆细胞的比例，正如在 UPN 054 中观察到的那样。此外，理论上来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）能够促进 1 个或多个携带不同突变模式的亚克隆的出现，我们在本系列中没有观察到。在某些显性亚克隆大小降低的情况下，1 个主要突变可能保持稳定或延长。这一发现表明，来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）可能会延长突变较少的亚克隆的适应性，在许多情况下，该亚克隆可能是创始克隆（UPNs 030 和 129）。最后，优势亚克隆大小的降低可能反映了医治诱导的骨髓单核细胞部分中骨髓细胞与淋巴细胞比例的变化。在具有 2 个SF3B1变体 (UPN 101) 的患病者中，我们对 CD3+和 CD19+淋巴样细胞进行分类别，并在 CD19+部分，但不在 CD3+部分中，1 个SF3B1突变在 CD3-CD19-细胞中发现。有趣的是，在医治后，这种SF3B1变体的等位基因负荷在 CD19+和 CD3-CD19-细胞中都减少了。另一个SF3B1突变在 CD3+和 CD19+细胞中均未检查到，但存在于 CD3-CD19-细胞并在医治后消失。因此，我们不能排除非突变淋巴细胞的扩增可能导致 BM 单核细胞中突变等位基因负荷的相对降低。
单细胞水平的克隆结构实验允许回溯创始突变。例如，在 UPN 091 中，DNMT3A出现作为创始突变，其水平在医治下保持稳定，而同时包含DNMT3A和SF3B1外显子 15 突变的优势克隆下降。与以下观察结果一致，即具有 del(5q) 的 CD34+CD38-/低CD90+干细胞在 del(5q) MDS 缓解患病者中坚持存在，在这里，医治并没有消除DNMT3A突变的HSC 群体，这可能构成进一步克隆进展的细胞库。这些结果表明，具有易感突变（即TET2或DNMT3A）的白血病前期细胞可能出现如今临床前沉默程度。没有重复发突变的创始克隆和造血功能的重新扩展不足以诱导对医治的明确临床反应（UPN 030）。相比之下，次要克隆的进化与对医治的反应无关。长期随访表明，在大多数情况下，医治效果的丧失与优势克隆的重新延长有关，但最初的次要克隆的有限扩增仍然是一种选择。医治下亚克隆进化的差异可能取决于突变的组合。或者，这些突变可能发生在具有衰老和药品敏感性不同特性的 HSC 子集中。
总之，我们的研究结果表明，来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）反应通常与优势亚克隆大小的减小和次要亚克隆大小的有限变化有关。当疾病摆脱来那度胺（瑞复美）活性或进展为急性白血病时，优势亚克隆重新扩增。进一步的研究将表明来那度胺（瑞复美）是否会根除主要亚克隆的部分细胞或减少它们的竞争力，这是了解这些细胞怎样逃避来那度胺（瑞复美）（lenalidomide）活性和优化该药品的临床使用所需的信息。
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