瑞复美、来那度胺敏感性和耐药机制的鉴定

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所属分类:来那度胺

虽然瑞复美/来那度胺(瑞复美)对 del(5q) MDS 患病者是一种有效的医治方式,但少数非 del(5q) MDS 患病者使用来那度胺(瑞复美)实现了血液学改善。我们使用计算生物学建模和数字药品模拟来检测来自 56 名接受来那度胺(瑞复美)医治的非 del(5q) MDS 患病者的基因组数据,然后将医治反应与分子途径相匹配。计算机推断非 del(5q) MDS 中与来那度胺(瑞复美)医治反应相关的基因组异常包括 8 三体、del(20q) 或RUNX1功能丧失突变。与非del(5q) MDS患病者来那度胺(瑞复美)耐受药物相关的基因组异常包括SF3B1、TET2、WNT3A扩增、MCL1突变放大和/或PSEN2放大。这些结果可能会为确定来那度胺(瑞复美)在非 del(5q) MDS 中的适宜性的方案提供信息。

瑞复美、来那度胺敏感性和耐药机制的鉴定

在本报告中,我们使用一种计算方式来确定与非 del(5q) MDS 患病者的瑞复美/来那度胺(瑞复美)敏感性或耐受药物性相关的重复发性核型异常和基因突变。

瑞复美、来那度胺敏感性和耐药机制的鉴定

一般来说,8 三体或 del(20q) 通过MYC扩增或MYC阻遏物 (L3MBTL1) 缺失与来那度胺(瑞复美)敏感性相关。失调的 Myc、蛋白酶体底物蛋白 Ikaros (IKZF1) 和 Aiolos (IKZF3) 以及来那度胺(瑞复美)之间的联系已在多发性骨髓瘤中得到证实,但在 MDS 中尚未得到证实。除了与来那度胺(瑞复美)敏感性相关外,我们发现RUNX1功能突变丧失与理论上的医治反应相关,这是由于 IKZF1/3 抑制的释放。在先前的报告中,RUNX 抑制使多发性骨髓瘤细胞对来那度胺(瑞复美)敏感,而 MDS 细胞尚未进行测试。

瑞复美、来那度胺敏感性和耐药机制的鉴定

与非del(5q) MDS 患病者的瑞复美/来那度胺(瑞复美)耐受药物相关的基因组异常包括SF3B1、TET2、WNT3A扩增、MCL1扩增和/或PSEN2扩增中的突变。我们的 CBM 系统推断SF3B1K700E 突变介导 NAE 降解,从而减少 cereblon 活动,因此降低对来那度胺(瑞复美)的反应。这一结果为后续检验提供了新的假设。Wnt/B-catenin 通路激活与来那度胺(瑞复美)耐受药物之间的联系已在多发性骨髓瘤中得到证实,但尚未在 MDS 中。有许多途径能够激活 MDS 中的 Wnt/B-catenin 途径,在研究的患病者队列中遇到的途径是通过额外的 1q 染色体。

本研究扩展了先前的努力,以确定髓系癌症患病者瑞复美/来那度胺(瑞复美)医治反应的生物标志物,正如在几个初期出版物中所回顾的那样。以前将生物标志物与临床结果相关联的工作可分为四类:体细胞基因组异常、大脑靶标变异、免疫相关生物标志物或基因表达。一些小组已经检测了与体细胞基因组异常相关的来那度胺(瑞复美)医治反应,但没有发现任何联系。而其他团体已经确定了与来那度胺(瑞复美)医治的 del(5q) MDS 患病者的血液学改善相关的未突变TP53。然而,在该研究中,尽管来那度胺(瑞复美)医治,仍有 16% 的带有野生型TP53的 del(5q) MDS 患病者进展为 AML,这表明除了这种单一的遗传生物标志物外,还有其他要素参与来那度胺(瑞复美)反应。在一个单独的 del(5q) MDS 患病者队列中,DNMT3A 的存在与来那度胺(瑞复美)医治反应相关。在少数非 del(5q) MDS 患病者中,SF3B1和TET2的体细胞突变与来那度胺(瑞复美)无反应相关,这与目前的研究一致。因此,先前努力的结果好坏参半。在当前的研究中,我们没有使用单一的生物标志物相关统计数据,而是使用了一个计算建模系统,该系统可以同时预测数百个基因组异常,例如拷贝数变异、功能基因突变缺失和功能基因突变增益,然后以数字方法模拟来那度胺(瑞复美)医治。我们认为,基因组异常的总体情况更准确地代表了影响来那度胺(瑞复美)医治反应的多种要素。

最后,在用瑞复美/来那度胺(瑞复美)医治的 MDS 患病者中回顾性地进行了不可知基因表达研究。在一项对用来那度胺(瑞复美)医治的 MDS 患病者的小型研究中,47 个基因在无反应者中的表达高于反应者,另外 6 个基因在反应者中的表达高于无反应者。从这 53 个基因中,研究人员选择关注 30 个参与红细胞分化的基因。需要注意的是,在之前的研究中,虽然 8 名患病者的锻炼集包括非 del(5q) MDS,但 26 名患病者的验证测试队列包括 13 名 (50%) 患有 del(5q) MDS。因此,不能确定地说明先前研究中鉴定的基因是非 del(5q) MDS 特有的。

经过验证,这些结果能够为精准的血液肿瘤学方案提供信息,以确定对非 del(5q) MDS 患病者进行瑞复美/来那度胺(瑞复美)医治的适当性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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