瑞复美、来那度胺可减少帕金森病转基因中的行为缺陷

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所属分类:来那度胺

帕金森病 (PD) 是老年人痴呆和运动障碍的最常见原理之一。PD的特征是黑质突触蛋白α-突触核蛋白(α-syn)异常积累和多巴胺能神经元变性,导致神经变性和神经炎症。目前,PD 没有改变疾病的替代方案;然而,针对神经炎症可能是降低运动缺陷和神经退行性变的可行选择。瑞复美/来那度胺瑞复美)是一种沙利度胺衍生物,旨在减少毒性和延长免疫调节特性。来那度胺(瑞复美)在肌萎缩侧索硬化动物模型中显示出保护作用,其作用机制涉及调节细胞因子产生和抑制 NF-κB 讯号传导。

瑞复美、来那度胺可减少帕金森病转基因中的行为缺陷

方式

瑞复美、来那度胺可减少帕金森病转基因中的行为缺陷

为了评估来那度胺(瑞复美)在 PD 动物模型中的作用,mThy1-α-syn 转基因小鼠用 100 毫克/kg 的来那度胺(瑞复美)或母体分子沙利度胺医治 4 周。

瑞复美、来那度胺可减少帕金森病转基因中的行为缺陷

结果

来那度胺(瑞复美)降低了运动行为缺陷并改善了纹状体中的多巴胺能纤维损失。这种保护作用伴随着纹状体和海马中小胶质细胞增生的降低。在来那度胺(瑞复美)医治的转基因动物中,促炎细胞因子的中枢表达降低,同时 NF-κB 活化降低。

结论

这些结果支持瑞复美/来那度胺(瑞复美)在降低 PD 和相关神经病理学中适应不良的神经炎症的医治潜力。

在这份手稿中,我们研究了瑞复美/来那度胺(瑞复美)在 PD 的 tg 小鼠模型中降低神经炎症反应的能力。来那度胺(瑞复美)改善了运动行为缺陷,防止多巴胺能纤维损失,减少促炎细胞因子水平,并在体内和体外抑制 NF-κB 活化。其母体分子沙利度胺,用于对比目的,标准化了一些但不是所有这些参数。我们的研究结果表明,来那度胺(瑞复美)或相关的免疫调节药品可能是降低 PD 或相关突触核蛋白病中神经炎症的良好候选药品。

最近的研究支持炎症在 PD 发病机制中起重要作用的观点。机制尚不完全明白;然而,引发炎症的要素可能包括炎症通路、病原体、环境毒素和 α-syn 聚集体的失调。我们最近表明,从受影响的神经元释放的聚集的有毒 α-syn 能够传递到其他神经元和神经胶质细胞,导致小胶质细胞和星形胶质细胞中 TLR 依赖性途径的激活。有人提出,TLR 的激活可能导致 NF-κB 易位至细胞核和促炎基因的表达,并且证据支持在 PD中TLR下游讯号传递的作用。因此,除了对神经元的直接毒性作用外,α-syn 还能够通过调节促炎通路来诱导神经退行性变。尽管炎症反应的生理激活可能在清除中等水平的细胞外 α-syn 中发挥有益作用,但这些反应的过度激活(适应不良炎症)可能导致神经退行性变。支持适应不良炎症在 PD 中的作用,流行病学研究表明布洛芬的使用与 PD 风险减少有关,抗炎药可降低 PD 模型中多巴胺能神经元的退化。此外,在 PD 和动物模型中,已经描述了具有延长的 TNFα 的活化小胶质细胞和星形胶质细胞。

我们的结果表明,瑞复美/来那度胺(瑞复美)改善了 mThy1-α-syn tg 小鼠的行为缺陷。这种改善与降低多巴胺能纤维损失和降低小胶质细胞增生有关。来那度胺(瑞复美)在改善行为缺陷方面比沙利度胺更有效的观察结果可能与它比其母体分子更有效地降低小胶质细胞增生和促炎细胞因子产生的事实有关,这些参数通常与 tg 模型中更严重的行为缺陷相关。 有趣的是,来那度胺(瑞复美)对小胶质细胞的作用是特异性的,它不影响星形胶质细胞增生。促炎细胞因子的细胞特异性表达谱的差异可能是这一观察结果的解释。事实上,我们的体外结果证实来那度胺(瑞复美)抑制 NF-κB 讯号传导并使小胶质细胞系中的 TNFα mRNA 和蛋白质水平正常化。然而,为了准确识别 CNS 中的靶细胞,需要使用不同细胞类别进行更广泛的分析。

瑞复美/来那度胺(瑞复美)还使其他细胞因子的水平正常化,例如 fractalkine、IP-10、JE 和 TIMP-1。Fractalkine 由神经元组成性表达,并且可以通过与神经胶质细胞上的受体结合来减少小胶质细胞的活性。在 PD 模型中,fractalkine 受体的缺乏导致神经元细胞去世加剧,小胶质细胞产生和释放 IL-1β 延长。IP-10 的水平与 PD 患病者的认知状态相关,并且 TIMP-1 的水平,一种基质金属蛋白酶的内源性组织抑制剂,在 PD 的黑质中显着上升。最后,观察到 PD 模型的纹状体和腹侧中脑的 JE 水平上调。来那度胺(瑞复美)可以调节这些细胞因子的表达这一事实进一步证实了它在 mThy1-α-syn tg 小鼠中的抗炎活性。

总之,瑞复美/来那度胺(瑞复美)可以降低 PD 小鼠模型中的运动障碍、多巴胺能纤维损失、小胶质细胞增生和促炎细胞因子表达。在分子水平上,来那度胺(瑞复美)在体内和体外均抑制 NF-κB 活化和 TNFα 表达。这些结果表明,来那度胺(瑞复美)或类似的免疫调节化合物可能够用于医治 PD 和相关疾病的神经炎症。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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