来那度胺(lenalidomide)对急性髓性白血病骨髓微环境的影响

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所属分类:来那度胺

这项转化研究旨在深入了解来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)在急性髓性白血病 (AML) 中的作用。纳入 HOVON-103 AML/SAKK30/10 研究瑞士队列的 41 名 66 岁或以上的 AML 患病者。随机分组后,他们接受了标准的诱导化学疗法,加或不加来那度胺(瑞复美)。在诊疗断定时和第二个诱导周期之前进行骨髓活检,以评估对白血病原始细胞和微环境的医治影响。通过微血管密度 (MVD) 评估的骨髓血管生成延长是在 AML 诊疗断定时发现的,并且在 WHO 类型之间存在显着差异。形态学分析显示,伴有骨髓增生异常相关变化 (AML-MRC) 的 AML 的初始 MVD 较高,而来那度胺(瑞复美)暴露后微血管形成的降低更为显着。在来那度胺(瑞复美)下可发现 T-bet 阳性 TH1 等效物略有延长。在 AML-MRC 患病者亚组中,两种医治方案的无进展生存期不同,表明来那度胺(瑞复美)具有潜在但不显着的好处。我们发现 cereblon 基因型(来那度胺(瑞复美)的靶标)与医治反应或预后之间没有相关联性。总之,添加来那度胺(瑞复美)可能对患有 AML-MRC 的老年患病者有益,它能够降低微血管形成,并可能增强特异性 T 细胞驱动的抗白血病反应。显示来那度胺(瑞复美)的潜在但不显着的好处。我们发现 cereblon 基因型(来那度胺(瑞复美)的靶标)与医治反应或预后之间没有相关联性。

来那度胺(lenalidomide)对急性髓性白血病骨髓微环境的影响

尽管进行了广泛的研究,但 AML 的预后——尤其是在老年人中——仍然很差。因此,迫切需要更有效和更好耐受的医治策略。来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)是一种免疫调节药品,已成功用于其他与骨髓内在功能障碍相关的血液癌症,作为一种潜在的 AML 有效药品引发起了人们的关注。事实上,在 AML 鼠模型中,免疫调节药品被证明能够在体内阻碍白血病进展并诱导同种异体 NK 细胞活性增强。

来那度胺(lenalidomide)对急性髓性白血病骨髓微环境的影响

在这项针对瑞士 HOVON103 AML/SAKK30/10 队列的转化研究中,我们可以发现 AML-MRC 患病者的结果存在明显差异:与接受医治的 AML-MRC 患病者相比,接受额外来那度胺(瑞复美)医治的患病者 PFS 更长单独化学疗法。不幸运的是,由于病例数低且两个医治组之间患病者的随机分布不利(只有一名患病者接受了标准化学疗法,7名患病者接受了额外的来那度胺(瑞复美)),因此没有高达统计学意义。然而,与其他 AML 类型相比,AML-MRC 患病者的骨髓 MVD 显着上升,并且最显着的来那度胺(瑞复美)诱导的微血管降低。我们假设这个特定的患病者亚组,即 AML-MRC,可能受益于来那度胺(瑞复美)的抗血管生成作用。一直以来,已知 AML 原始细胞依赖于巢蛋白阳性干细胞壁龛的存在,其密度又与我们队列中促进新生血管形成的 VEGFR2 的表达相关。一般来说,骨髓癌症(如 AML)能够重塑干细胞生态位以支持恶性生长并维持干细胞性。一致地,在我们的研究中,医治诱导的胚细胞降低并未反映在巢蛋白阳性干细胞生态位的数值变化上,但此类生态位的延长与 OS 的不良结果有关。这些壁龛是否代表白血病原始细胞的医治难治性退却仍有待确定。

来那度胺(lenalidomide)对急性髓性白血病骨髓微环境的影响

至少在我们的研究中,来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)在 AML-MRC 中的作用与 del(5q) 的存在无关,这与来那度胺(瑞复美)医治 MDS 的敏感性有关:我们队列中唯一一位表现出 del(5q)(在复杂核型的情况下)并满足 AML-MRC 标准的患病者接受了标准医治。无论 AML 类型怎样,都观察到医治引发起的 T 细胞亚群组成的细微变化,尽管医治前和医治后活检的 T 细胞总数没有显着差异。在来那度胺(瑞复美)下,T-bet 阳性 T 细胞的数量更稳定地延长,这可能被解释为 T 细胞驱动的针对肿瘤细胞的免疫反应延长的迹象。事实上,已发现转录因子 T-bet 是诱导白血病反应性 T 细胞的关键要素之一,而较低的 T-bet 表达率与较差的免疫反应和疾病进展有关。相应地,T-bet 阳性细胞的存在与 CD8 阳性细胞毒性 T 细胞等效物和 CD57 阳性大颗粒淋巴细胞等效物的存在相关。

在两组中观察到医治中的白血病原始细胞显着降低。就 AML 类型而言,尽管FLT3和NPM1等驱动突变的存在与肿瘤微环境的低溶细胞活性有关,但在具有明确突变的 AML 中注意到来那度胺(瑞复美)下更显着的爆炸下降。如果这种作用与来那度胺(瑞复美)的免疫调节或其他功能有关,并且它是否能够在其他 AML 集合中重现,仍有待确定。

来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)靶点在白血病原始细胞中的强烈表达与不利的 OS 相关,这也被记录为胃边缘区淋巴瘤,但迄今为止尚未在骨髓肿瘤中得到解决,可能值得在更大的研究中予以关注。有趣的是,所有描述的影响都独立于 cereblon 基因 (CRBN) 的基因型,这与其他 IMiD 的数据一致。

在少数患病者中能够观察到,加用来那度胺(瑞复美)(lenalidomide)导致 AML-MRC 患病者的 PFS 明显延长但不显着延长,AML-MRC 患病者的 PFS 具有预后不良和通常复杂的核型特点。我们的研究结果与文献中令人鼓舞的结果一致,一方面表明来那度胺(瑞复美)具有直接的抗白血病作用,另一方面表明对肿瘤微环境具有重要的免疫激活作用。我们认为,我们的观察还强调了在设计 AML 临床实验时考虑 WHO 定义的子实体的重要性。【微信:yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多:

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