- A+
瑞复美/来那度胺（瑞复美）是一种免疫调节性酰亚胺药品，广泛用于医治多发性骨髓瘤和淋巴瘤。由于与剂量相关的毒性，包括肿瘤发作和肿瘤溶解综合征，它继续在较低剂量的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中进行评估。本研究旨在建立来那度胺（瑞复美）在包括 CLL 在内的多种恶性肿瘤中的群体药代动力学模型，以确定任何与疾病相关的处理差异。
方式
整理了来自 4 项临床实验的来那度胺（瑞复美）浓度（1999 个样本，125 名受试者），涵盖 4 种恶性肿瘤（多发性骨髓瘤、CLL、急性髓性白血病和急性淋巴细胞白血病）和大剂量范围（2.5-75 毫克）。使用 NONMEM 开发了一个群体药代动力学模型，并将患病者人口统计学作为协变量进行了测试。
结果
数据最佳由 1 隔间动力学模型拟合，吸收由 7 个运输隔间描述。清除率和分布容积根据无脂肪质量进行异速测量。表观清除率、表观分布容积和转运速率常数的总体参数估计值区别为 12 L/h (10.8-13.6)、68.8 L (61.8-76.3) 和 13.5 h-1(11.9-36.8)。与肌酐清除率 90 mL/min 的患病者相比，肾功能受损的患病者（肌酐清除率 <30 mL/min）的来那度胺（瑞复美）清除率减少了 22%。恶性肿瘤类别对来那度胺（瑞复美）的处理没有明显影响。
结论
这是瑞复美/来那度胺（瑞复美）群体药代动力学模型的第一份报告，用于评估来那度胺（瑞复美）在 CLL 患病者中的药代动力学，并将其药代动力学与其他 B 细胞癌症进行对比。由于在观察到的恶性肿瘤类别之间没有发现药代动力学差异，因此在 CLL 中观察到的独特毒性可能是由于疾病特异性药效学。
使用来自 4 项不同药代动力学 I 期临床研究的数据，开发了一个群体药代动力学模型来描述来那度胺（瑞复美）的血浆浓度。该模型是第一个包含 CLL 患病者数据的来那度胺（瑞复美）群体药代动力学模型，该数据将在文献中呈现。发现最终模型与文献中的其他模型一样具有 1 室动力学。然而，吸收模型的结构与使用 3 个隔间而不是 7 个隔间的过境模型的 Guglieri-López 模型和选择具有滞后时间的一阶吸收的 Connarn 模型不同。
模型之间的对比表明，本模型和 Connarn 模型描述了相似的浓度-时间曲线，并充分预测了患病者的浓度。与其他 2 个模型相比，Guglieri‐López 模型显示出很大的差异，并且在视觉预测检测中表现不佳。这些巨大差异是意料之中的，因为该模型是使用 15 名在临床实验之外吃来那度胺（瑞复美）的患病者开发的，由于没有严格的纳入标准，临床实验条件通常不同。用于开发该模型的数据没有超过 6 小时的时间点，而本模型和 Connarn 模型中的数据都有长达 24 小时及以上的时间点。此外，用于获取 Guglieri-López 模型数据的测定的定量下限高于其他模型（100 ng/mL与0.3–5 ng/mL)。因此，Guglieri-López 模型可以以合理的准确度表示药品的吸收程度，但由于缺乏消除程度的扩展数据，它无法预测超过 6 小时。
当前的任何模型中都不存在使用恶性肿瘤类别作为协变量的情况。这表明瑞复美/来那度胺（瑞复美）在 CLL 患病者中的药代动力学与其他血液恶性肿瘤没有分别。该结果可能是使用经验药代动力学模型的结果，而不同的建模方式（基于生理学的药代动力学建模）将有助于为该结论提供更多确定性。不同恶性肿瘤类别之间的药代动力学缺乏差异也可能表明来那度胺（瑞复美）的疾病特异性药效学。由于癌细胞类别或器官生理学变化导致的受体表达差异，例如 CLL 患病者的脾脏成分变化，可能是探索这一想法的潜在载体。
开发了瑞复美/来那度胺（瑞复美）的群体药代动力学模型。该模型证明了肌酐清除率对肾脏消除的非线性影响以及来那度胺（瑞复美）患病者的广泛吸收率。这是第一个代表 CLL 患病者的模型，并且表明恶性肿瘤类别之间的来那度胺（瑞复美）药代动力学没有重大差异。虽然这表明 CLL 患病者的来那度胺（瑞复美）毒性延长不是由于独特的来那度胺（瑞复美）血浆药代动力学，而是由于疾病特异性药效学或 CLL 细胞中的药代动力学改变。
【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
