- A+
免疫调节药品来那度胺（瑞复美）用于滤泡性淋巴瘤 (FL) 患病者，目的是刺激 T 细胞抗癌免疫反应。然而，关于来那度胺（瑞复美）对 FL 患病者体内 T 细胞生物学的影响知之甚少。因此，我们对参加 GALEN 试验（奥比妥珠单抗联合瑞复美/来那度胺（瑞复美）医治重复发或难治性滤泡性 B 细胞淋巴瘤）的 44 名一线患病者和 27 名重复发/难治性患病者进行了广泛的纵向免疫学研究，包括表型、转录组和功能分析，以测试来那度胺（瑞复美）和奥比妥珠单抗联合医治 FL 患病者的治疗效果。来那度胺（瑞复美）快速且短暂地诱导活化的 T 细胞表型，包括 HLA-DR、Tim-3、CD137 和程序性细胞去世蛋白 1 (PD-1) 上调。此外，+和 PD-1–T 细胞亚群显示，来那度胺（瑞复美）触发了与效应记忆 T 细胞特点相关的几个基因特点的强烈富集，包括增殖、抗原受体讯号传导和免疫突触恢复；所有这些都在表型水平和离体功能分析中得到验证。相关分析确定了医治前和医治时间段高效应 T 细胞和调节性 T 细胞百分比的负面临床影响。我们的研究结果为来那度胺（瑞复美）在体内的作用机制带来了新的见解，并将为设计联合治疗方法提供新的理论依据。
目前的研究通过对参加 GALEN 临床实验的大量一线和 R/R FL 患病者进行广泛的表型和功能评估，具体分析了瑞复美/来那度胺（瑞复美）对 T 细胞的免疫调节作用。我们发现来那度胺（瑞复美）可诱导初期 CD4 和 CD8 T 细胞活化，其特点是 Tim-3、HLA-DR、PD-1 和 CD137 上调，这会转化为效应 T 细胞的快速延长，但会牺牲幼稚和 CM 亚群。此外，我们首次在 FL 中证明来那度胺（瑞复美）可提高患病者体内 T 细胞增殖和安装免疫突触的能力。
许多临床研究先前报道了瑞复美/来那度胺（瑞复美）在各种血液系统癌症中诱导的 T 细胞免疫调节，揭示了几乎所有测试患病者中的广泛 T 细胞活化。然而，不同恶性肿瘤类别和患病者之间的反应率差异很大，强调需要对来那度胺（瑞复美）医治下的 T 细胞进行更精细的分析，以充分利用其临床潜力。在 FL，对 27 名接受来那度胺（瑞复美）联合利妥昔单抗作为一线医治的患病者外周血中免疫细胞亚群的分析显示，在 1 个医治周期后，CD4 和 CD8 循环记忆 T 细胞计数延长，同时 PD 表达延长-1 在 CD8 T 细胞上。然而，在该试验中，来那度胺（瑞复美）和利妥昔单抗是一起启动的，因此无法描述它们各自对免疫表型调节的贡献。此外，在这项工作中没有对免疫参数进行初期评估，目前尚不明白在晚后期评估的免疫表型是否反映了瑞复美/来那度胺（瑞复美）联合利妥昔单抗诱导的免疫调节，或者仅仅是肿瘤变小的结果，正如最近在 FL 患病者中提出的那样单独使用利妥昔单抗医治。
我们目前的工作表明，瑞复美/来那度胺（瑞复美）诱导 CM 和幼稚 T 细胞的初期降低与 EM T 细胞的激增一致。我们还观察到 CM T 细胞在 1 个医治周期后开始延长，这可能与抗 CD20 活性和/或停用来那度胺（瑞复美）有关。最后，我们报道了在来那度胺（瑞复美）医治下，CD4 和 CD8 T 细胞的 PD-1 和 Tim-3 表达延长，这引发起了人们对该药品可能诱导 T 细胞衰竭的担忧。然而，虽然 PD-1 和 Tim-3 是关键的免疫检测点，但最初有报道称它们是在 TCR 激活后诱导的。在这一行中，我们没有发现如今我们的由 PD-1+差异表达的基因组中 T 细胞衰竭的公共特点有任何富集来那度胺（瑞复美）医治下的 T 细胞（数据未显示）。相反，这些细胞上调了与效应功能相关的途径，例如增殖、合成代谢和细胞骨架动力学，因此能够被认为是激活的。需要进一步的研究来排除后期的疲惫，并在合理的基础上考虑与免疫检测点阻滞剂的医治组合。事实上，PD-1 阻断已导致 FL 患病者的低反应和非持久反应，与瑞复美/来那度胺（瑞复美）的关联对于减轻 PD-L1+肿瘤相关巨噬细胞传递的抑制讯号将是有趣的。
总之，我们发现瑞复美/来那度胺（瑞复美）可激活一线和 R/R FL 患病者的 T 细胞效应功能。这些关于来那度胺（瑞复美）体内基本机制的重要新发现可能为基于来那度胺（瑞复美）的组合提供新的理论基础，特殊是在无化学疗法的角度。【微信：yaodaoyaofang】扫描下方二维码了解更多：
